La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa lentamente progressiva. La malattia di Parkinson precoce, o di stadio 1 o 2 alla scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease Rating Scale ), è caratterizzata da sintomi lievi, disabilità da minima a lieve, e dalla mancanza di instabilità posturale o di declino cognitivo.
L'obiettivo della terapia nella malattia di Parkinson è aiutare i pazienti a conservare l’indipendenza funzionale più a lungo possibile.
Le scelte terapeutiche all'inizio della malattia di Parkinson sono guidate dall'effetto dei sintomi sulla funzione e sulla qualità di vita, dalla considerazione di complicazioni associate a Levodopa a lungo termine, dai rischi di variazione della risposta alla Levodopa e dal potenziale per un effetto neuroprotettivo.

Terapie sintomatiche nella malattia di Parkinson in fase precoce

La terapia sostitutiva dopaminergica con Levodopa è una scelta legittima per il trattamento della malattia di Parkinson in fase precoce.
L'uso di Carbidopa - Levodopa ha dimostrato di rallentare la progressione della malattia di Parkinson in modo dose-dipendente, come evidenziato da una diminuzione nel punteggio totale alla scala UPDRS nei pazienti con malattia di Parkinson in fase precoce assegnati in modo casuale a ricevere la combinazione Carbidopa e Levodopa rispetto ai pazienti che hanno ricevuto un placebo.

Alternative alla Levodopa

Ci sono diverse ragioni per scegliere una alternativa alla Levodopa per il trattamento della malattia di Parkinson in fase precoce.
La prima è quella di posticipare lo sviluppo delle discinesie Levodopa-indotte, che sono legate alla durata del trattamento con Levodopa e all'esposizione totale a Levodopa.
La seconda è quella di posticipare l'effetto wearing-off, cioè la ricomparsa dei sintomi che si verifica in alcuni pazienti prima della successiva dose di Levodopa.

Tale ragionamento si applica ai pazienti con malattia di Parkinson in fase precoce con minima o nessuna disabilità e, in particolare, nei pazienti con malattia di Parkinson a esordio giovanile che tendono a sviluppare discinesie marcate e gravi fenomeni di wearing-off.
Le alternative farmacologiche a Levodopa all'inizio della malattia di Parkinson comprendono inibitori della monoamino-ossidasi B ( MAO-B ), Amantadina e agonisti della dopamina.

Inibitori MAO-B

Sono stati approvati due inibitori MAO-B dalla Agenzia regolatoria degli Stati Uniti, FDA ( Food and Drug Administration ) per il trattamento della malattia di Parkinson: Rasagilina e Selegilina. Questi agenti hanno un effetto lievemente sintomatico.
Nello studio ADAGIO ( Attenuation of Disease Progression with Azilect Given Once-daily ), l'uso di Rasagilina in dosi di 1 e 2 mg/die ha rallentato il tasso di peggioramento del punteggio UPDRS rispetto al placebo nei pazienti con malattia di Parkinson non-trattata.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a un gruppo a inizio precoce ( Rasagilina, 1 o 2 mg/die, oppure placebo per 72 settimane ) o a un gruppo a inizio tardivo ( placebo per 36 settimane, seguite da Rasagilina, 1 o 2 mg/die, o placebo per 36 settimane ). La velocità di cambiamento nel punteggio alla scala UPDRS è stata rallentata in modo significativo con il trattamento precoce con Rasagilina alla dose di 1 mg/die, ma non alla dose di 2 mg/die. Poiché gli endpoint primari gerarchici per lo studio ADAGIO sono stati raggiunti solo per la coorte che ha ricevuto 1 mg di Rasagilina precocemente, rimane irrisolto se la Rasagilina abbia un effetto neuroprotettivo.

In uno studio controllato con placebo di Selegilina nella malattia di Parkinson de novo in fase precoce, Pålhagen et al hanno dimostrato che la Selegilina in monoterapia ritarda la necessità di Levodopa.
Quando usata in combinazione con Levodopa, la Selegilina è stata in grado di rallentare la progressione della malattia di Parkinson, come misurato dalla variazione nel punteggio totale UPDRS.

Amantadina

In un primo studio su 54 pazienti con malattia di Parkinson, i punteggi di disabilità funzionale sono migliorati significativamente con la somministrazione di Amantadina da 200 a 300 mg/die rispetto al placebo. Un piccolo sottogruppo di pazienti, forse il 20% o meno, trattati con Amantadina ha presentato un marcato miglioramento dei sintomi.
Gli effetti collaterali di Amantadina includono allucinazioni, edema, livedo reticularis ed effetti anticolinergici. Un potenziale effetto collaterale più recentemente scoperto è l'edema corneale.

Agonisti della dopamina

Pramipexolo ( a rilascio immediato IR e a rilascio prolungato ER ) e Ropinirolo IR e ER sono agonisti della dopamina che hanno dimostrato effetti modificanti la malattia ed efficacia nel migliorare i sintomi della malattia di Parkinson.

Pramipexolo ER somministrato una volta al giorno nei primi mesi del malattia di Parkinson ha dimostrato di essere superiore al placebo nel punteggio medio alla scala UPDRS totale.
Ropinirolo ER ha prodotto concentrazioni plasmatiche medie nelle 24 ore simili a quelle ottenute con Ropinirolo IR, e ha dimostrato di non essere inferiore a Ropinirolo IR sulle misure di efficacia in pazienti con malattia di Parkinson de novo.

L'intervallo di dosaggio efficace di Pramipexolo ER nella malattia di Parkinson in fase precoce è di 0.375-4.5 mg/die.
Gli effetti collaterali includono allucinazioni, edema, eccessiva sonnolenza diurna e disturbi del controllo degli impulsi ( gioco d'azzardo patologico, ipersessualità, desiderio eccessivo di dolci ).
Rispetto a Pramipexolo IR, la compliance è aumentata con la formulazione ER a causa della facilità di somministrazione.

All'inizio della malattia di Parkinson, l'intervallo di dosaggio efficace di Ropinirolo ER è da 8 a 12 mg/d.
Gli effetti collaterali sono gli stessi osservati con Pramipexolo ER con lo stesso vantaggio di compliance rispetto alla formulazione IR.

E’ emerso che gli agonisti della dopamina possono avere un effetto neuroprotettivo. In due ampi studi clinici in cui i pazienti con malattia di Parkinson sono stati seguiti con un marker di imaging di degenerazione neuronale di dopamina ( tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone o tomografia a emissione di positroni ), coloro che hanno assunto Pramipexolo o Ropinirolo hanno mostrato un più lento deterioramento neuronale rispetto ai quelli che assumevano Levodopa.

Tuttavia, queste differenze tra gli agonisti della dopamina e Levodopa riflettono la neurotossicità di Levodopa, piuttosto che la neuroprotezione da parte degli agonisti della dopamina.
L'assenza di un confronto con placebo in entrambi gli studi non permette di giungere a una conclusione, dato che alcune differenze tra i gruppi alla down-regolazione potrebbero essere dovute al legame del tracciante con Levodopa.

Agonisti della dopamina non-ergolinici

La Rotigotina transdermica è un agonista non-ergot D1 / D2 / D3. Dosi più elevate producono livelli plasmatici elevati di Rotigotina, che rimangono costanti nel corso dell'intervallo di dosaggio di 24 ore.
Rotigotina transdermica ha dimostrato di essere efficace nella malattia di Parkinson in fase precoce in numerosi studi clinici.
Il cerotto, applicato una volta al giorno, fornisce un costante rilascio di farmaco. La rimozione del cerotto interrompe immediatamente la somministrazione del farmaco.

I cerotti con Rotigotina devono essere refrigerati per evitare la cristallizzazione, un requisito che ha ritardato l'arrivo del prodotto sul mercato. Il cerotto è noto per essere difficile da staccare dal supporto e da applicare.
Le reazioni cutanee sono un effetto collaterale, e sono possibili effetti collaterali non-ergot.

Nonostante questi inconvenienti, la Rotigotina transdermica rappresenta una scelta conveniente per la gestione della malattia di Parkinson e nei pazienti con disfagia.

Esercizio fisico

L’esercizio fisico produce benefici sintomatici e forse neuroprotettivi nella malattia di Parkinson. I dati di studi sono a sostegno della validità dell’utilizzo del tapis roulant per camminare e negli esercizi ad alto impatto nel migliorare la lunghezza del passo, la qualità di vita, e la risposta motoria alla Levodopa.

Terapie sintomatiche: il futuro

Agonisti parziali della dopamina

Pardoprunox è un agonista parziale della dopamina con piena attività di agonista 5-HT1A. Un agonista parziale della dopamina agisce in due modi: stimola la produzione di dopamina nelle regioni del cervello con basso tono di dopamina e non ha attività antagonista della dopamina in condizioni di elevata sensibilità alla dopamina, teoricamente evitando l’iperstimolazione dei recettori della dopamina.
Poiché inibisce l’eccessivo effetto della dopamina, Pardoprunox può impedire la discinesia. Inoltre, per il fatto che Pardoprunox ha attività agonista della serotonina, può anche agire come un antidepressivo.

In uno studio di fase 2, significativamente più pazienti randomizzati a Pardoprunox hanno avuto una riduzione del 30% o maggiore nel punteggio alla scala UPDRS item motorio, rispetto al placebo, alla titolazione end-of-dose ( 35.8% per Pardoprunox vs 15.7% per il placebo; P=0.0065 ) e all’end point ( 50.7% per Pardoprunox vs 15.7% per il placebo; P minore di 0.0001 ).

Antagonisti del recettore A2A dell'adenosina

I recettori A2A dell’adenosina sono situati nei gangli basali, principalmente sui neuroni spinosi nello striato esprimenti encefalina mediati da acido gamma-amminobutirrico ( GABA ).
Questi recettori modulano la trasmissione della dopamina opponendosi all’attività del recettore D2. Il percorso D2 è un percorso indiretto che promuove soppressione di movimenti non-necessari.

Due antagonisti dei recettori A2A hanno dimostrato efficacia in studi clinici. Vipadenant si è dimostrato efficace nella monoterapia in studi clinici di fase 2. Preladenant ha dimostrato di migliorare il tempo senza terapia come aggiunta alla Levodopa senza aumentare la discinesia.

Safinamide

Safinamide ha tre meccanismi d'azione. È un inibitore della ricaptazione della dopamina, un inibitore reversibile di MAO-B e un inibitore dell’eccessivo rilascio di glutammato.
L'aggiunta di Safinamide a una dose stabile di un singolo agonista della dopamina in pazienti con malattia di Parkinson in fase precoce ha comportato un miglioramento dei sintomi motori e della funzione cognitiva.


Strategie neuroprotettive sotto esame

Quattro strategie neuroprotettive sono in fase di studio: migliorare la funzione mitocondriale, meccanismi antinfiammatori, blocco dei canali del calcio ed aumento dell’acido urico.

Funzione mitocondriale migliorata

La creatina ha generato interesse come agente modificante la malattia in risposta ai dati preclinici che hanno mostrato che potrebbe aumentare la funzione mitocondriale ed impedire la perdita mitocondriale nel cervello in modelli di malattia di Parkinson.
La creatina è ora oggetto di uno studio clinico di fase 3, di grandi dimensioni, sponsorizzato dai National Institutes of Health ( NIH ) in pazienti con malattia di Parkinson in stadio precoce.

Il coenzima Q10 ( CoQ 10 ) ha mostrato una tendenza alla neuroprotezione a 1.200 mg/die, abbassando il punteggio medio totale alla scala UPDRS, rispetto al placebo, in uno studio di 16 mesi.
Gli attuali sforzi sono diretti a determinare se i dosaggi di 1.200 o 2.400 mg/die di CoQ10 siano neuroprotettivi.
Una formulazione di nanoparticelle di CoQ10, 100 mg 3 volte al giorno, ha dimostrato di produrre livelli plasmatici di CoQ10 equivalenti a quelli prodotte da dosi di 1.200 mg nella formulazione standard. CoQ10 è privo di effetti sintomatici.

Meccanismi antinfiammatori

La malattia di Parkinson può avere una importante componente infiammatoria. Una meta-analisi di 7 studi ha mostrato un rapporto globale di rischio di 0.85 per lo sviluppo della malattia di Parkinson in utilizzatori di farmaci antinfiammatori non-steroidei ( FANS ) diversi dall'Aspirina ( Acido Acetilsalicilico ), con ognuno dei 7 studi che ha dimostrato un hazard ratio inferiore a 1.
Una meta-analisi simile non ha mostrato tale associazione. È necessario un ulteriore studio.

Il farmaco antidiabetico Pioglitazone, che ha mostrato nei topi di prevenire la perdita di cellule dopaminergiche nigrali, è valutato in uno studio clinico di fase 2 per determinare le sue proprietà antinfiammatorie nella malattia di Parkinson.

Blocco dei canali del calcio

Una formulazione a rilascio prolungato di Isradipina, un bloccante dei canali del calcio di tipo L, è stato studiato in uno studio clinico di fase 2 per il trattamento della malattia di Parkinson in fase precoce.
Evidenze sperimentali in modelli animali hanno indicato che il farmaco potrebbe essere neuroprotettivo contro la malattia di Parkinson.

Aumento di acido urico

La concentrazione di urato nel liquido cerebrospinale predice la progressione della malattia di Parkinson, con livelli più elevati associati a più lenta progressione della malattia.
L’urato può ritardare la distruzione ossidativa dei neuroni dopaminergici che si verifica con la progressione della malattia di Parkinson.
L’aumento farmacologico dell’acido urico è in fase di studio come opzione di trattamento nella malattia di Parkinson.

Elettrodi, vettori e cellule staminali

Stimolazione cerebrale profonda

La stimolazione cerebrale profonda ( DBS ) è attualmente utilizzata come trattamento per la malattia di Parkinson avanzata ( pazienti affetti da complicazioni motorie indotte da Levodopa ), ma potrebbe anche rallentare la progressione del declino cognitivo e motorio nelle fasi precoci della malattia di Parkinson.
Il tasso di progressione del declino cognitivo e motorio è stato più lento quando è stata somministrata la stimolazione cerebrale profonda precocemente nel corso della malattia di Parkinson ( off time con Levodopa di circa 2 ore ) rispetto a una fase successiva della malattia ( off time con Levodopa di circa 4 ore ).

Terapia con cellule staminali

Le cellule staminali ottenute da blastocisti, fibroblasti, midollo osseo, o dal sistema nervoso centrale adulto, embrionale o fetale sono in grado di formare neuroblasti dopaminergici.
Dato l'alto costo e i rischi potenziali della terapia con cellule staminali, deve essere dimostrata la sua superiorità rispetto alla stimolazione cerebrale profonda per essere considerata un'opzione per la malattia di Parkinson in fase iniziale.

Diversi problemi pratici agiscono come ostacoli alla terapia con cellule staminali. Sono necessari generazioni efficienti di neuroni che producono dopamina e innesti ben riusciti.
La crescita di tumori è un rischio.
Movimenti involontari sono stati osservati in alcuni pazienti che hanno ricevuto innesti fetali.
Una limitazione della terapia con cellule staminali è che questa tecnica influenzerà solo quegli aspetti della malattia di Parkinson che dipendono dalla dopamina.

Terapia genica

La terapia genica con vettore adeno-associato di tipo 2 ( AAV2 ), trasportante il gene della Neurturina è stata studiata in pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata.
Quando è chirurgicamente posta all'interno di un neurone, la Neurturina migliora la vitalità del neurone, permettendogli di combattere meglio lo stress ossidativo e altri attacchi.
La Neurtina non si è comportata meglio rispetto alla terapia simulata riguardo ai cambiamenti nel punteggio motorio alla scala UPDRS a 12 mesi in uno studio randomizzato.
Uno studio di fase 1/2 sta studiando la sicurezza e l'efficacia della somministrazione bilaterale intraputaminale e intranigrale di Neurturina. ( Xagena_2012 )

Singer C, Cleveland Clinic Journal of Medicine 2012; 79: Suppl 2 S3-S7

Neuro2012 Farma2012

XagenaFarmaci_2012