I pazienti con malattia di Parkinson, trattati con la combinazione di Levodopa e un inibitore della decarbossilasi degli L-aminoacidi aromatici generalmente sviluppano complicanze motorie dopo alcuni anni. Per minimizzare questo problema, sono stati sviluppati gli inibitori selettivi COMT ( catecol-O-metiltransferasi ) con l’obiettivo di migliorare il non-ottimale profilo farmacocinetico della Levodopa.

I due inibitori COMT sviluppati sono Tolcapone ( Tasmar ) ed Entacapone ( Comtan ). Entrambi aumentano l’emivita della Levodopa e migliorano i parametri clinici, così come aumentano la durata del periodo on e riducono il periodo off.

Subito dopo la sua approvazione, il Tolcapone è stato sospeso nell’Unione Europea per essere stato coinvolto nella morte di 3 pazienti affetti da malattia di Parkinson.
La causa di morte in questi pazienti era l’epatite fulminante.

Il meccanismo mediante il quale il Tolcapone induce il danno epatico è stato studiato. Si è dimostrato che questo farmaco induce il disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa nei mitocondri, riducendo in modo significativo la capacità della cellula a generare ATP.

L’effetto tossico è stati dimostrato sia in vitro sia in vivo in diversi modelli ma le concentrazioni richieste per indurlo sono significativamente più alte rispetto a quelle necessarie ad inibire COMT.
Differenze inter-individuali nella capacità di metabolizzare il Tolcapone possono produrre più alti livelli plasmatici e possono spiegare i suoi effetti tossici in un piccolo campione di pazienti.

L’EMEA ( European Agency for the Evaluation of Medicinal Products ) ha concluso che, in alcune situazioni, il Tolcapone ha un’efficacia clinica superiore all’Entacapone e che un adeguato livello di sicurezza potrebbe essere raggiunto mediante un appropriato monitoraggio della funzione epatica ed altre misure. Il Tolcapone può essere utilizzato con sicurezza nei pazienti parkinsoniani che non rispondono ad altri inibitori COMT. ( Xagena_2005 )

Borges N, Expert Opin Drug Saf 2005; 4: 69-71



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