All’origine delle fluttuazioni motorie che complicano la terapia della malattia di Parkinson ci sono cause farmacocinetiche e farmacodinamiche. La Levodopa ( l-Dopa ) è uno dei pochi farmaci che esprime la sua attività farmacologica in relazione alla sua farmacocinetica, ma ancor di più alla sua attività farmacodinamica.

Nei primi anni di malattia i pazienti parkinsoniani godono di una buona motricità che si protrae ben oltre il tempo di permanenza del farmaco nel sangue, che è di poche ore.
Il tempo di efficacia clinica si accorcia sempre di più con il passare del tempo e questo nonostante la farmacocinetica della Levodopa non cambi mai nel corso degli anni.

Le stesse fluttuazioni motorie possono verificarsi con i farmaci di tipo dopamino-agonista. E’ stato dimostrato che circa il 30% dei pazienti in trattamento con Ropinirolo o Pramipexolo aveva dopo 2 anni il fenomeno del wearing-off.

La patogenesi di queste alterazioni di risposta che sono alla base delle complicanze motorie è nota solo in parte; ad essa contribuiscono sia la progressiva riduzione dei recettori della dopamina, causata dalla malattia, sia la prolungata terapia con dopaminergici ed in particolare una stimolazione non-costante ( pulsatile ) dei recettori dopaminergici.
Si ritiene, sulla base di studi sull’animale, che la pulsatilità indotta dalla assunzione del farmaco provochi una alterazione della funzione dei gangli della base, con modificazioni della plasticità recettoriale, caratterizzate generalmente da fenomeni di tolleranza e sensitivizzazione ( reverce tolerance ).

Il Ropinirolo a rilascio prolungato ( RRP ), grazie al nuovo sistema di rilascio controllato Geomatrix consente di avere livelli di farmaco stabili nell’arco delle 24 ore assicurando una stimolazione più continua e fisiologica.

Ricercatori del San Raffaele Pisana di Roma hanno effettuato uno studio pilota, randomizzato in aperto con valutazione in cieco. L’obiettivo è stato quello di verificare se l’introduzione del Ropinirolo a rilascio prolungato al posto dei dopaminoagonisti a breve emivita, consentisse di migliorare il fenomeno del wearing-off nei pazienti parkinsoniani.
Hnano preso parte allo studio 20 pazienti con malattia di Parkinson idiopatica, in trattamento monoterapico con Ropinirolo standard o Pramipexolo, che presentavano fluttuazioni motorie.
Sono stati inseriti nello studio solo pazienti in grado di riempire un diario clinico ON/OFF e di firmare il consenso informato.
I pazienti sono stati randomizzati ( 3 a 1 ) per seguire la terapia precedente o per passare a Ropinirolo a rilascio prolungato.
I soggetti sono stati studiati al basale e dopo 8 settimane.
Al basale ( visita 1 ), i pazienti sono stati valutati da un neurologo ( in cieco sul trattamento farmacologico ), con le seguenti valutazioni: scala di Hoehn & Yahr, scala UPDRS ( Unified Parkinson's Disease Rating Scale ), scala PDSS ( Parkinson's Disease Sleep Scale ), scala PDQ39 ( Parkinson's Disease Questionnaire ), scala CGI ( Clinical Global Improvement ); valutazione clinica del wearing-off; prelievo ematico per controllo di routine; elettrocardiogramma ( ECG ).
Dopo la visita al basale i pazienti randomizzati per ricevere Ropinirolo a rilascio prolungato hanno assunto una dose equivalente a quella della terapia precedente.
Ai pazienti è stato chiesto di riempire un diario per valutare lo stato di ON e di OFF nelle 24 ore.
Nella visita successiva i pazienti sono stati valutati dallo stesso neurologo con le identiche valutazioni della visita precedente e la registrazione di eventuali eventi avversi.

Con questo studio i ricercatori si erano proposti di valutare se l’introduzione del Ropinirolo a rilascio prolungato al posto dei dopaminoagonisti a breve emivita, consentisse di migliorare il fenomeno del wearing-off nei pazienti parkinsoniani in monoterapia.
Lo studio ha rivestito importanza anche per l’identificazione precoce del fenomeno del wearing-off, in precedenza attribuito quasi esclusivamente a pazienti in fase più avanzata di malattia e già in terapia con Levodopa.

Sono stati inseriti nello studio venti pazienti ( 7 donne e 13 uomini ), con una età compresa tra i 42 e i 70 anni ( media 57.6; la durata di malattia variava tra i 2 e i 7 anni, con una media di 4.15 anni e molti pazienti ( 16/20 ) avevano uno stadio Hoehn & Yahr di II.

La dose media di Ropinirolo alla visita basale era di 12.2 mg/die e di 14.4 mg/die alla fine dello studio somministrato in tre dosi giornaliere, mentre la dose media di Pramipexolo era pari a 1.8 mg/die al basale e 2.1 mg/die alla visita finale.

Un importante miglioramento nel tempo in OFF è stato notato nei pazienti che sono passati dalla formulazione standard alla formulazione a rilascio prolungato, con una riduzione media degli off giornalieri di 2 ore al giorno.
I due pazienti che non hanno assunto una formulazione a rilascio prolungato non hanno avuto alcun miglioramento delle ore di off quotidiane.

La media del punteggio UPDRS dei pazienti di controllo era invariata alla fine dello studio sia per UPDRS II che III. I pazienti che erano passati dalla formulazione standard alla formulazione a lento rilascio hanno mostrato un miglioramento di 3 punti alla scala UPDRS III e di 0.8 punti alla scala UPDRS II.

Il punteggio massimo a Epworth sleepiness Scale del campione ottenuto alla visita basale era di 8. Considerando il cut off per sonnolenza diurna maggiore a 9, non è stato possibile effettuare alcuna valutazione anche se è stata notata una tendenza al miglioramento.

Non è stata rilevata alcuna variazione significativa del punteggio medio della PDQ-8, con un modesto miglioramento sia nei pazienti che avevano cambiato formulazione ( -1.2 ) sia in quelli che avevano mantenuto lo stesso tipo di formulazione.

E’ stata notata una differenza tra i due gruppi nel punteggio della CGI-I con un valore medio, alla fine dello studio, di 4 nei pazienti che non avevano variato formulazione e di 2.6 in quelli passati alla formulazione a lento rilascio.

Gli eventi avversi riportati nello studio sono stati quelli tipici dei dopamino-agonisti per entrambi i gruppi di pazienti.
In generale il Ropinirolo a rilascio prolungato è stato ben tollerato.
Alla visita basale, su 20 pazienti, 7 avevano riportato effetti collaterali: 2 pazienti erano affetti da sonnolenza diurna, 2 da nausea, 1 da ipersessualità, 1 confusione e 1 paziente aveva problemi di gioco d’azzardo patologico.
Dopo esser passati alla formulazione a rilascio prolungato, i 2 pazienti con sonnolenza diurna e i pazienti con nausea e iper-sessualità hanno mostrato un miglioramento significativo. I pazienti con gambling, nausea e confusione non hanno mostrato variazioni durante il corso dello studio.

Questo studio è stato disegnato per individuare se il passaggio da una stimolazione pulsatile a una stimolazione continua potesse comportare un miglioramento dei sintomi in pazienti trattati con dopamino-agonisti in monoterapia.
All’interno del campione è stato poi creato un piccolo gruppo di controllo ( 2 dei 20 pazienti sono infatti rimasti in terapia con formulazioni standard ).
Non sono state effettuate analisi statistiche ma sono state registrate le differenze osservate tra il basale e la settimana 8 ( fine studio ) per tutte le valutazioni.
Il risultato particolarmente interessante riguarda i periodi di off con un miglioramento di 2 ore/giorno in 8 settimane.
La rilevanza clinica di questo dato può essere tradotta nel guadagno di un giorno a settimana in cui i periodi di off sono completamente assenti.
Il miglioramento del tempo in off ha determinato inoltre un miglioramento alla scala UPDRS parte motoria ( -3 ) così come delle attività della vita quotidiana ( -0.8 ).

Lo studio ha confermato che la stimolazione dopaminergica continua è in grado di comportare un miglioramento in pazienti in fase relativamente iniziale di malattia.
Un marcato miglioramento del tempo in OFF è stato accompagnato da un miglioramento globale di tutti i sintomi principali della malattia di Parkinson.
Dal punto di vista clinico si può considerare che in tutti i pazienti che richiedono terapia dopaminergica, il gold standard sarebbe considerare l’uso di formulazioni a lento rilascio che permettano una stimolazione continua dei recettori dopaminergici. ( Xagena_2008 )

Fonte: IRCCS San Raffaele Pisana, 2008

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